Обнаружено новое генетическое заболевание, вызывающе иммунодефицит

Международный консорциум во главе с иммуногенетиком Медицинского центра Университета Вандербильта Рубеном Мартинесом-Баррикарте обнаружил новое генетическое заболевание, которое вызывает иммунодефицит и глубокую восприимчивость к оппортунистическим* инфекциям, включая опасную для жизни грибковую пневмонию.

Открытие, о котором сообщалось в журнале Science Immunology, поможет идентифицировать людей, у которых есть врождённая ошибка иммунитета (ИЭУ). «Наши результаты обеспечат основу для генетической диагностики и профилактического лечения этих групп пациентов», - сказал Мартинес-Баррикарте.

Несмотря на недавние медицинские достижения, около половины пациентов с ИЭУ по-прежнему не имеют генетического диагноза, который мог бы помочь им избежать изнурительных болезней и смерти. 

Ошибкой в данном случае является мутация в гене белка IRF4, фактора транскрипции, который имеет решающее значение для развития и функции B- и T-белых кровяных клеток, а также других иммунных клеток.

Мартинес-Баррикарте и его команда секвенировали кодирующие белок области генома мальчика и обнаружили мутацию de novo IRF4, которая возникла у пациента и не была унаследована от его родителей.

Семь других групп независимо друг от друга охарактеризовали одну и ту же мутацию. В настоящее время они сотрудничают как Международный консорциум IRF4.

В текущем исследовании консорциум выявил семь пациентов из шести неродственных семей на четырёх континентах с глубоким комбинированным иммунодефицитом, которые испытывали рецидивирующие серьёзные инфекции, включая пневмонию, вызванную грибком Pneumocystis jirovecii. У каждого пациента была одинаковая мутация в ДНК-связывающем домене IRF4.

Обширное фенотипирование клеток крови пациентов выявило аномалии иммунных клеток, связанные с заболеванием, включая нарушение созревания В-клеток, продуцирующих антитела, и снижение производства Т-клеток цитокинов, борющихся с инфекцией.

Две модели мышей, у которых мутация была вставлена в геном, продемонстрировали серьёзный дефект в производстве антител, связанный с комбинированным иммунодефицитом, наблюдаемым у пациентов.

Исследователи также обнаружили, что мутация имела «мультиморфный» эффект, вредный для активации и дифференцировки иммунных клеток - в то время как мутантный IRF4 связывается с ДНК с более высоким родством, чем нативная форма белка (гиперморфным образом), его транскрипционная активность в общих, канонических генах снижена (гипоморфная), и он связывается с другими сайтами ДНК (неоморфным способом), изменяя нормальный профиль экспрессии генов белка.

Эта мультиморфная активность является новым механизмом заболевания человека.

*Оппортунистические инфекции — заболевания, вызываемые условно-патогенными вирусами или клеточными организмами (бактерии, грибы, простейшие), которые обычно не приводят к болезни здоровых людей (с нормальной иммунной системой). На сегодняшний день выявлено 485 различных ИЭУ и встречаются в соотношении 1 на 1000-5000 рождений.