Фармабиотики, психобиотики и будущее живых терапевтических продуктов

Это вторая часть интервью о том, что такое микробиом и микробиота, какую роль они играют в нашем организме, какое место занимают (спойлер - гораздо большее, чем наши собственные клетки). О том, какие лекарства появятся в ближайшие десятилетия, об эффективности БАДов и о том, как лактобактерии помогают выйти из депрессии, рассказывает старший научный сотрудник, к.м.н.,  доцент НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России (Смоленск) Ирина Вениаминовна Андреева. 

- В ближайшее время ожидается появление фармабиотиков. Чем они отличаются от пробиотиков?

- Фармабиотики – живые клетки микробиоты, их фрагменты и компоненты, полисахариды, метаболиты и другие биологически активные компоненты микробиоты. То есть сами клетки и продукты их жизнедеятельности.  Чем отличаются фармабиотики от пробиотиков? В США, Канаде, странах Европы пробиотики относятся либо к БАД, либо к функциональным продуктам питания. Регулирование их производства гораздо менее серьёзное и тщательное по сравнению с лекарственными средствами. Направлены они исключительно на поддержание здоровья в целом, и в лучшем случае в листе-вкладыше к БАД может быть написано «способствуют профилактике, предотвращают, снижают риск, может облегчить течение заболевания или симптомов». Применяться для лечения БАДы не могут, для профилактики – с некоторыми регуляторными оговорками. В РФ и некоторых других странах есть пробиотики как БАДы и функциональные продукты питания, так и пробиотики, которые зарегистрированы как лекарственные средства.

В течение последних пары десятилетий была получена очень убедительная доказательная база о том, что пробиотики весьма эффективны в лечении и профилактике достаточно серьезных состояний. Но применять их для лечения фармкомпании не могут. Поэтому фармпроизводители решили, что нужно сделать новый класс лекарственных средств из полезных микроорганизмов, пройдя все необходимые этапы доклинических и клинических исследований. И сделали фармабиотики. Это живые биотерапевтические продукты, живые микробные клетки, применяемые в лечебных целях по показаниям, которые валидированы и доказаны в доклинических исследованиях и в клинических исследованиях с конечными параметрами оценки эффективности и безопасности.

После этого идет стандартная процедура одобрения лекарственных средств. И уже тогда в инструкции в показаниях к применению будет указано, например, лечение воспалительных заболеваний кишечника, улучшение эрадикации Helicobacter pylori. Сейчас, если мы посмотрим на официальном сайте ClinTrials.gov, где зарегистрированы все клинические исследования, проводимые в мире, там есть несколько исследований, в которых изучаются живые биотерапевтические продукты.  

Теперь уже с уверенностью можно говорить о том, что специалисты здравоохранения могут ожидать в ближайшее время появление именно нового класса лекарственных – фармабиотиков, которые будут использовать для терапии астмы, воспалительных заболеваний кишечника, рака, профилактики рецидивирующих инфекций, бактериального вагиноза и так далее. Уже сейчас Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным средствам сформулировала требования к описанию так называемых живых биотерапевтических продуктов и производственного процесса, а также адъювантных веществ, если это необходимо.

- Считается, что витамины, микроэлементы и другие жизненно важные вещества лучше усваиваются из пищи, чем из таблеток или добавок. Насколько это верно в отношении микробиоты или там всё сложнее?

- Если мы говорим про функциональные продукты питания, то, конечно же, они имеют свою пользу. С точки зрения пищевой ценности, если говорить про усваиваемость пробиотиков, современные формы и БАДов, и лекарственных средств достаточно хороши для усвоения. Сказать, что можно отдать предпочтение только функциональным продуктам питания – наверное, нельзя.

- Один из родоначальников иммунитета Илья Мечников был большим поклонником простокваши. Употребление каких продуктов может улучшить состояние микробиоты, состояние иммунитета, психоэмоциональное состояние?

- Это будет влиять, в первую очередь, на работу желудочно-кишечного тракта. Сказать, что употребление кефира или простокваши в какой-то степени улучшит иммунитет или психоэмоциальное состояние достаточно сложно. Есть такой термин, как штаммоспецифичность пробиотиков. То есть для каждого пробиотического штамма есть свое доказанное полезное влияние на здоровье человека или на определенный этап заболевания, определенное звено патогенеза. Соответственно, нельзя это полезное свойство переносить на другие штаммы, это так не работает. Мечников поступал достаточно просто: он предложил употребление простокваши, обогащенной L.bulgaricus, для профилактики и лечения многих заболеваний, считая, что кисломолочные микроорганизмы проявляют антагонистические свойства в отношении патогенных микроорганизмов в ЖКТ. Эта концепция послужила отправной точкой для практиче­ского применения пробиотиков с целью коррекции различных нарушений микробиоценоза человека, вызванных чрезмерным применением антибиотиков, ухудшением экологической обстановки, неправильным питанием, стрессом и др.   Кисломолочные продукты, обогащенные бифидо и лактобактериями, будут прекрасно работать в кишечнике, но это не означает, что у человека будут улучшаться когнитивные функции или его психоэмоциональное состояние. Для этого нужны строго определенные пробиотики. Точно также как употребление простокваши не улучшит эрадикацию хеликобактера (патогена, обитающего в желудке, для которого доказана связь с развитием онкологической патологии желудка) если пациенту назначена эрадикационная терапия Helicobacter pylori.

- А как будет развиваться исследование микробиом в ближайшее время? Можно ли ждать появления новых фармабиотиков или принципиально новых методов лечения на основе живых биологических клеточных продуктов?

- Существует очень много проектов по изучению микробиома и в Европе, и в США, есть и российские проекты. Европейский проект – это «Метагеном кишечника человека» (Metagenome of Human Intestinal Tract, MetaHIT). Американский проект – «Микробиом человека» (Human Microbiome Project, HMP). В России также ведутся такого рода проекты, в частности в Институте общей генетики РАН имени Н.И. Вавилова (на базе лаборатории генетики микроорганизмов создан биобанк образцов микробиоты человека). Изучается микробная эндокринология, влияние микробиоты на мозг. Есть российский метагеномный проект по исследованию биологических сообществ, населяющих организм человека. Очень большие работы проводятся в «Сколково». Есть онлайн-сервис «Кномикс-Биота», который позволяет комплексно исследовать генетические данные микробиома кишечника. Есть разработки Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины.

Изучается микробиом при депрессии, аутизме. Замечательные, интересные проекты. Будет описан микробиом человека не только в норме, но и при каждой конкретной нозологии, при которой уже установлено его влияние на развитие заболевания. Соответственно, появление фармабиотиков – это будущее либо уже этого, либо следующего десятилетия, потому что даже на сегодняшний день доказательная база профилактической и терапевтической эффективности пробиотиков весьма и весьма впечатляющая.

- Поговорим об антибиотиках и пробиотиках. Многие микробиологи считают, что не надо пить пробиотики параллельно с антибиотиком. Антибиотик направлен на то, чтобы убивать всё живое. Сначала нужно пропить антибиотик, а через какое-то время уже пить пробиотик, если вообще его нужно пить. Так нужно ли все-таки пить пробиотики как можно раньше?

- Здесь мы имеем небольшой конфликт данных in vitro (в пробирке) и in vivo (в живом организме). По данным in vitro, мы четко видим, что большинство тех антибиотиков, которые мы применяем в настоящее время в амбулаторной практике и в стационаре, влияет на бифидо- и лактобактерии. Есть всего лишь несколько антибиотиков, которые не влияют на нормальный микробиом кишечника. Но в то же время много исследований подтверждают целесообразность совместного применения антибиотиков и пробиотиков.

Если на фоне применения антибиотиков мы назначаем пробиотики, уменьшается частота антибиотик-ассоциированной диареи и некоторых других расстройств и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. И это показание по применению пробиотиков уже включено в клинические рекомендации по профилактике антибиотик-ассоциированной диареи. Кроме этого, мы уже говорили о Helicobacter pylori. При обнаружении этого микрооранизма в желудке назначается эрадикационная терапия, убивающая хеликобактера. Эрадикационная терапия включает, как правило, 2 антибиотика и ингибитор протонной помпы. Если к этой эрадикационной терапии с 2 антибиотиками, из которых оба действует на нормальную микрофлору кишечника, еще добавить пробиотики, то мы получим, с одной стороны, увеличение частоты успешной эрадикации хеликобактера на 10-15% и на 15-20% уменьшим частоту побочных эффектов от антибактериальной терапии (тошноты, рвоты, расстройств стула, вздутия живота и пр.).

В 2017 г. опубликована очень авторитетная статья, которая установила важный аспект. Применение пробиотиков для профилактики антибиотик-ассоциированной диареи достоверно более эффективно, если пробиотики назначаются как можно раньше от момента применения первой дозы антибиотика. И отмечается снижение профилактической эффективности пробиотиков с каждым днем задержки назначения пробиотиков на фоне антибактериальной терапии. Говорить о том, что всем без исключения пациентам на любой курс антибактериальной терапии надо обязательно назначать пробиотики не следует. Но если у ребенка были расстройства стула на фоне антибактериальной терапии, или после курса антибиотиков долго восстанавливалась нормальная работа ЖКТ, то в этой ситуации стоит подумать о том, что следующий курс антибактериальной терапии проводить с назначением пробиотиков.

- Вы сказали, что в нашей стране пробиотики были зарегистрированы как лекарственные средства достаточно давно. Получается, мы предвосхитили развитие фармакотерапии?

- В нашей стране всегда и врачи, и пациенты относились с особой привязанностью и любовью к применению пробиотиков, даже в 80-90 гг. прошлого века, когда особо доказательной базы по этому вопросу не было.

- Что такое ось «кишечник-мозг» и как взаимосвязана работа кишечника и психическое здоровье?

- Ось «кишечник-мозг» – двунаправленная коммуникативная система, посредством которой мозг моделирует функции желудочно-кишечного тракта и, наоборот, ЖКТ воздействует на мозг. Микробиота синтезирует специальные нейротрансмиттеры: серотонин, адреналин и другие. Она играет ключевую роль в активации иммунной системы, производит метаболиты (например, короткоцепочечные жирные кислоты), которые необходимы для кишечника, а также для здоровья мозга и иммунной системы. Связь происходит через блуждающий нерв или аминокислоты (например, триптофан). И сейчас развивается концепция о ключевой роли кишечной микробиоты в регуляции функции мозга и поведения. Эта концепция является практически революцией в нейрофизиологии.

- В лечении каких именно неврологических или психических заболеваний применение пробиотиков доказало свою эффективность?

- В последнее десятилетие появилось много доказательств того, что микробиом человека влияет на психическое здоровье, когнитивные функции и поведенческие процессы. С другой стороны, уже доказано, что с помощью пробиотиков можно влиять на эти же аспекты. Выполняется много очень исследований по использованию пробиотиков в различных областях психиатрии и неврологии, но прежде всего – это исследования и поиск новых препаратов от депрессии. Уже проведено достаточно большое количество исследований, которые подтвердили эффективность психобиотиков в коррекции легкой и среднетяжелой депрессии, синдрома хронической усталости. Есть данные том, что определенный штамм лактобактерий (Lactobacillus casei) у пациентов с синдромом хронической усталости снижает показатели тревожности. Из других состояний, при которых также работают пробиотики, можно отметить хроническое стрессовое расстройство, стресс у студентов во время сдачи экзаменов, когнитивные нарушения, (это и нарушения памяти, расстройства внимания, невозможность сосредоточиться – очень многих пациентов такие симптомы беспокоят после перенесённой новой коронавирусной инфекции). И даже изучаются пробиотики в терапии очень серьёзных состояний, таких как нейрогенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, Альцгеймера, рассеянного склероза, аутизма, шизофрении, синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

- Как ученые расценивают роль микробиома в психоэмоциональном состоянии? Возьмем, к примеру, с детства раздражительного человека, гневливого, склонного к депрессии и агрессии. Предположим, что он какие-то качества унаследовал от родителей. Возможно ли, влияя на его микробиом, изменить его характер?

- Характер не изменить, это из области научной фантастики. А корректировать поведение вполне возможно. Например, если у человека хроническое стрессовое расстройство, у него соответствующее поведение. Уже доказано, что хроническое стрессовое расстройство и посттравматический стрессовый синдром изменяет состав микробиоты. У нас сейчас если не у всех, то у очень многих пациентов диагностируется посттравматический стрессовый синдром после перенесенной инфекции COVID-19. Значимо уменьшается количество лактобактерий, возникают метаболические нарушения и увеличивается уровень циркулирующего гормона несчастья кинуренина, а он является пусковым фактором депрессии. Кажется, что из этого нет выхода, а он есть, и достаточно простой - добавление Lactobacillus reuteri приводит к нормализации метаболизма кинуренина и купированию этих поведенческих отклонений.

- Довольно редко, но встречаются спокойные, стрессоустойчивые люди. Можно ли утверждать, что у них наверняка здоровый микробиом?

- Таких исследований еще не проводилось. Или, возможно, мне такие публикации не встречались.

- Безусловно, не все микроорганизмы обладают психобиотическими свойствами. Почему у одних есть эти свойства, а у других – нет?

- Это пока не совсем понятно. Четко установлен микроорганизм Bifidumbacterium longum – первый психобиотик, с положительным влиянием и на поведение, и на когнитивные функции. Эта бифидобактерия влияет на нервные процессы через выделение специфических молекул – серпинов. Есть Bifidumbacterium breve, применение которой приводит к улучшению когнитивных функций, таких как кратковременная память, внимание, реакция, а также мобильность и гибкость в принятии решения. Если брать Lactobacillus rhamnosus и Lactobacillus сasei, то у них антидепрессивный эффект. Они способны синтезировать один из основных нейротрансмиттеров - гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая непосредственно влияет на центральную нервную систему. Lactobacillus plantarum секретирует масляную кислоту, которая способна уменьшить выраженность воспаления в головном мозге. Почему у каждого из этих пробиотиков такие специфические свойства, влияния на ЦНС, сказать сложно. Вероятнее всего, за счет их метаболитов, которые влияют на мозг.