О победе над болью. Дмитрий ПОТЕРЯЕВ, генеральный директор компании «Анальгетики будущего», кандидат биологических наук

- Здравствуйте! После того, как мы написали большую статью про боль и про анальгетики, мы решили встретиться лично с человеком, который их создаёт.

Дмитрий, здравствуйте!

- Здравствуйте!

- Расскажите, пожалуйста, почему боль оказалась такой сложной для понимания человека? Как сейчас наука продвинулась в изучении боли?

- На самом деле продвигалась она очень давно, просто, может быть, не очень большими шагами. До недавнего момента проблем с купированием боли особенно и не было. Потому что все были счастливы с опиатами или опиоидами, то, что касается тяжелых случаев. Или нестероидными противовоспалительными препаратами в принципе. Понятно, что все они имеют достаточно неприятные побочные эффекты. Соответственно, это и наркотическая зависимость в первом случае. Также недостаточная эффективность во многих случаях.

Для того, чтобы продвинуться на какой-то новый горизонт, безусловно, нужно было изучать молекулярные механизмы боли. Где она возникает, что является ее медиаторами, что является рецепторами первого порядка, как она передается через нервную систему от периферии в центр. 01:33 боль – это мозг Потому что в итоге боль – это мозг. Потому что, если мы ее не осознаем, как при наркозе, например, ее, грубо говоря и нету. То есть от каких-то препаратов с широким спектром действия абсолютно даже нецелевого действия во многих случаях, мы постепенно продвигаемся к таргетным препаратам. То есть, если мы знаем, что за возникновение или передачу боли отвечает медиатор или нейротрансмиттер, тот или иной ионный канал, уже можно сделать направленный поиск на эти каналы. Это, конечно, подразумевает, что мы знаем основные звенья цепочки. Сейчас, я думаю, что именно генез боли, её модуляция, в принципе, достаточно хорошо изучена для того, чтобы создать уже довольно-таки эффективное и безопасное лекарство.

- То есть, соответственно, боль, поскольку возникает в головном мозге, головной мозг, действительно, одна из…?

- Она не возникает в головном мозге. Она там «приземляется». Мы осознаем ее в головном мозге.

Но возникает она чаще всего на периферии. Если у вас воспален, например, сустав. То есть, это пораженная воспаленная ткань она выделяет определенные медиаторы. В нашем случае, в случае нашего кандидатного лекарственного препарата, о котором мы потом поговорим, это АТФ. АТФ нашей клетке служит, как источник энергии. Одновременно она служит нейротрансмиттером именно воспаленной поврежденной ткани. И рецепция боли первичная она происходит на периферии. И дальше она уже начинает передаваться через систему переключателей. Сначала, соответственно, в дорзальные корешки спинного мозга, а они уже передают это в головной и там мы ее понимаем, как боль. То есть, если мы прервем эту связь где-то, у нас все еще будет воспаление, все еще будет сигналение о том, что будем ее ощущать.

- Не будем ее осознавать.

- Да. Лекарства обезболивающие делятся на периферические. Допустим мы каким-то образом заблокируем передачу вот этого АТФ на первый самый рецептор, либо центральные. А в последнем случае, скажем так, с ними еще проблемы. Их нужно еще эффективно доставить в головной мозг. Потому что есть такая вещь, это гематоэнцефалический барьер. Далеко не все молекулы, особенно крупные молекулы, сквозь него пройдут. Ну, может быть, это и хорошо, потому что тут некий санитарный кордон нашего головного мозга.

- То есть Вы разрабатываете малую молекулу.

- Нет.

- Или Вы их ловите на…как раз, когда начинается…

- Дело в том, что мы когда сфокусировались на периферии, там, где эта боль возникает. То есть, хроническая боль, невралгия, нейропатия, состояние какой-то гиперчувствительности. То есть, это не боль, когда вас ударили и резко что-то болит. Это боль, которая не прекращается.

- Давайте тогда о ней поговорим. Это нейропатическая боль, я правильно понимаю?

- Нейропатическая боль – это боль, например, повреждение, воспаление седалищного нерва. Это периферическая боль, например, болезненная диабетическая нейропатия. Это когда у вас в ходе диабета повреждаются нервные волокна и, собственно, это тоже такая нейропатия. Это боль, например, при воспалении, при остеоартрите. Это различные состояния гиперчувствительности, которые непонятно откуда возникают, но он тоже задействуют тот же самый механизм. То есть, это выброс АТФ и дальше рецепция боли.

Эти состояния, когда боль генерируется на периферии, которая связана с воспалением, с каким-то повреждением или просто с повышенной гиперчувствительностью, на них мы как раз и сфокусировались.

- Но это, например, не касается мигрени…

- Вы, кстати, угадали. Это может касаться мигрени. Мы рассматриваем также это показание. Потому что как раз в мигрени там происходит некий сосудистый спазм. Так вот рецепция этого лежит в дуре. Дура – это не ругательство, это название твердой оболочки головного мозга. Как раз они насыщены этими периферическими афферентами, которые содержат пуринергические рецепторы. Это, собственно, наша мишень нашего лекарства – пуринергические рецепторы.  

-  Тогда расскажите, пожалуйста, на каком этапе сейчас находится Ваша разработка?

- Скажем так, сейчас мы завершили доклинические исследования эффективности, то есть на животных. То есть, у нас, скажем так, была модель хронического кашля, связанного именно с выбросом АТФ, на морских свинках и даже на обезьянах.

- Они хронически кашляли?

- Нет. Они кашляли хронически только в течение 20 минут. Мы им распыляли АТФ, соответственно, тогда они кашляли. Потом они счастливо жили на пенсии, скажем так. Или шли в другие эксперименты, поскольку это был не острый опыт.

Безусловно, у нас были пилотные исследования безопасности на нескольких видах животных. Но сейчас у нас завершаются уже так называемые формальные GLP исследования безопасности, которые нужны просто для подачи разрешения, в нашем случае в Минздрав и потом, кстати, на второй и на третьей фазе.

Самое главное было организовать производство и где его организовать. Вот это интересный, на самом деле, момент. Тут было некое традиционное мышление. Поскольку разработка пришла из академической среды, из ИБХ. Ну, они собственно, что знали, что умели, так и сделали процесс всего производство. То есть, субстанция.

- Институт биоорганической химии

- Да. Либо можно его назвать маленький белок наше лекарство, либо большой пептид. Он очень интересной структуры. Он завязан в узел топологический. Именно поэтому он очень устойчив к воздействию протеаз, окружающей среды, очень стабилен. Практически тефлоновая молекула. Как делаются белки или там пептиды? В животных клетках, например, в кишечной палочке.

Но сейчас, например, выходят биосимиляры или дженерики многих пептидов. Например, от диабета там лираглутид, семаглутид и так далее. Первые оригинальные препараты были да, сделаны в кишечной палочке. Потому что химический синтез пептидов тогда еще был еще слишком дорогой. Сейчас он, во-первых, приблизился уже по себестоимости к биосинтезу. Но самое главное для того, чтобы организовать производство, ну по сегодняшним ценам нужно затратить порядке 4,5 миллионов евро. То есть вы, как минимум, должны рискнуть вот такими деньгами. Если вы переключаетесь на химический синтез, но это на порядок удешевляет вашу работу по запуску. Себестоимость потом у вас будет такая. Плюс получать регуляторное одобрение, то есть пройти все инспекции FDA, Минздрава или так далее в случае химического синтеза намного проще. Сопутствующих проблем меньше. Например, не нужно избавляться от белков хозяина в случае синтетической субстанции. То есть, когда мы взяли эту разработку из академии, из Института биоорганической химии. Первое, что мы сделали мы переделали процесс на химический синтез. Сейчас у нас между Китаем и США происходит, соответственно, синтез субстанций.

- У Вас интересная комбинация.

- Мы – компания как бы аутсорса. Мы, безусловно, ведем доклинические исследования в России. И кое-какое производство у нас будет. Например, сейчас готовые формы для нашего препарата.

В начале это будет простая инъекционная форма – шприц-ручка. Комарик укусит, как для инсулина, например. То есть потом, конечно, если мы убедимся в его эффективности, мы переделаем его не пероральную форму. Либо медленная форма с контролируемым высвобождением. То есть, если у вас, допустим, цистит или кашель, или, не дай Бог, остеоартрит, вы один раз себе подкожно его вколете и месяц будете с этим ходить. Это будет такое подкожное депо. Пока это просто обычный картридж, шприц-ручка.

- Таким образом Вы уже ответили на вопрос, его предвосхитили, о том, как Вы планируете преодолеть вопрос, самую проблемную зону – это как раз клинические, главное фармацевтические разработки.

- Ну, смотрите. Когда люди начинают, допустим, в университете, в академическом институте какой-то проект, который они считают важным с точки зрения биомедицины, то есть, у них очень часто возникает иллюзия, что мы сейчас получим какой-нибудь хороший удачный грант и мы сделаем фармразработку и потом продадим ее большой фарме. Ничего подобного не получится.

Ученые в академии не должны заниматься фармразработкой. Они должны сделать идею, провести пилотные испытания, провести то, что называется Proof or Concept, то есть доказательство концепции, лучше всего, конечно in vivo. Но если они никогда не выводили препарат на рынок, они его никогда и не выведут. Знаете, как один мой учитель в науке говорил, что…есть такой журнал Cell называется, клетка. Он считается даже круче, чем Natural или Science в биологии. И он говорит … трудно публиковаться в Cell только первые пять раз.

- Соответственно, если вы не занимались фармразработкой, если не просто не занимались, если не вывели ни одного препарата на рынок, не пытайтесь этим заниматься. Отдайте это профессионалам.

А у нас, к сожалению, академическая наука в большинстве случаев думает: «У нас…Мы умеем синтезировать прекрасные соединения. Давайте подумаем, а для чего они могли бы пригодиться?». Да, иногда в редких случаях такое работает. Но, в основном во главу угла нужно ставить неудовлетворенную медицинскую потребность. Должна быть валидированная мишень. Прошли те времена, когда люди что-то глотали и им помогало. И не знали, на что это действует.

- Ну, это спорное утверждение с точки зрения многих людей.

- Ну, и эффект плацебо никто не отменял. Или эффект ноцебо.

- Фарма исходит из главных критериев потенциального успеха клинических исследований. Не из как потенциального объекта рынка? Потому что, если мы говорим…я не знаю честно, но мне просто кажется, что количество людей больных (неразборчиво) превышает количество людей, у которых рефлекторный кашель. Мне так кажется.

- Безусловно. Но, скажем так, есть объем рынка в количестве пациентов. Есть объем рынка в деньгах. Потому что, например, объём орфанного рынка он огромный. То есть не всегда объем рынка определяет, куда идет фармкомпания. Фармкомпания всегда идет…Она как вода – куда ей легче бежать, куда короче путь, туда они и идет.

До недавнего времени против мигрени практически не было ничего эффективного в плане фармакотерапии. Там диета гораздо лучше работала. Там не пей красного вина, не ешь сыра. До недавнего времени там просто не понимали, на какую точно мишень нужно работать. Или если была мишень, то как же к ней подобраться? Если у вас внутриклеточная мишень, редкие лекарства у вас внутри клетки что-то сделают, если это не токсины, цитостатики, например, и так далее. То есть, лучше всего, чтобы ваша мишень лежала на поверхности. На поверхности клетки, например. К ней нужно подобраться. Это то, что называется драгбл мишень.

- У меня просто очень много знакомых, которые страдают мигренью.

- Ну, может быть, если не мы, то по крайней мере, та большая фарма, которая, допустим подхватит нашу разработку, а это, собственно, было бы самым благоприятным исходом всей нашей компании. Мы же не большая компания, мы сами не будем его на рынок выводить. Мы, я надеюсь, доведем его до какой-нибудь одной, может быть двух вторых фаз клинических исследований. Именно на это у нас есть деньги, именно на это у нас есть финансирование. И именно такую бизнес-стратегию, скажем так, основной владелец нашей компании у себя в голове и держит.

То есть, к мигрени мы может быть тоже с наши ФА-006 подберемся. Просто, потому что в данном случае мишень лежит на поверхности.

- Тогда представьте на секундочку, что Вы выпустили даже вот Ваш препарат и Вы получаете за него Нобелевскую премию. На церемонии премии говорите речь. Что Вы скажете?

- Вы знаете, наверное, я очень скучную речь скажу. Я расскажу, собственно, историю. Я расскажу историю нескольких личностей, которые впервые открыли это поле, впервые открыли этот класс молекул. Потому что они же не футболисты, о них мало кто знает. И многие их них уже умерли. Это, может быть, будет единственная возможность всему миру рассказать, кто были эти невидимые герои. Потому что фармразработка – это, знаете, вершина такой горы, которая росла годами и годами. Так что, наверное, я так сделаю, чтобы отдать им дань.

-Хорошо. Тогда скажите, пожалуйста, Чехов или Оруэлл?

- Вы знаете, очень сложный вопрос. Я просто. Во-первых, Чехова не люблю, кроме юмористических рассказов. Но Оруэлла любить как-то очень грустно. Тогда, наверное, Оруэлл.

- «В нашем обществе, те, кто лучше всех осведомлен о происходящем, меньше всех способны увидеть мир таким, каков он есть. В общем, чем больше понимания, тем сильнее иллюзии. Чем умнее, тем безумнее».

- А, Вы знаете, это очень реальный психологический феномен. Переизбыток информации в большинстве случаев приводит к неправильным решениям. Потому что процессинг не справляется, и мы думаем, что мы знаем многое и все. На самом деле мы просто забили себе голову неважными какими-то вещами.

Люди, которые просто знают необходимый минимум информации, они, как правило, принимают более верные решения, чем люди, которые не супер эксперты, а которые просто замусорили себе больше еще информацией мозг. Поэтому, так бы я объяснил Вашу сентенцию.

- Мне кажется… А как тогда насчет того, кто ясно мыслит, тот ясно излагает? Не в количестве же знаний горе-то, наверное?

-Да, бывает так. Но я встречал кучу умных, гениальных людей, которые никому не могли ничего толком объяснить. Из них были, например, отвратительные преподаватели.

 - «Когда любишь кого-то, ты его любишь. И если ничего больше не можешь ему дать, ты все-таки даешь ему любовь».

- Трудно с этим не согласиться. Только многие люди, мне кажется, путают любовь и привязанность. Потому что любовь – это, скажем так, болезнь такая, которую нужно лечить. А когда живешь с человеком долго, тем более, что семья если...

- В английском языке есть различия и в русском тоже.

- Семья и так далее. Слушайте, любовь это, да, некое психологическое состояние, а дальше идет привязанность, уважение и желание жить с этим человеком. Поэтому, если слово любовь отбросить, как-то по-другому эту любовь назвать. А, все, я вспомнил. Есть влюбленность, и есть любовь. У греков там гораздо лучше была квалификация. Там Филос, Эрос, Агапэ и что-то в этом роде. У нас это слишком однокоренные слова.