CAR-T: терапия из будущего

Заведующая лабораторией трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии Аполлинария Боголюбова-Кузнецова с коллегами разрабатывает CAR-T-клеточную терапию онкологических заболеваний. С 2022 года оборудование, необходимое для производства препаратов, недоступно в РФ, поэтому учёные адаптируют мировую технологию под наши реалии и уже готовы приступить к испытанию in vivo.

О принципах терапии и том, почему рак из разряда летальных может перейти в разряд хронических заболеваний, Аполлинария Боголюбова-Кузнецова рассказала в интервью офарме.рф.

- Какие методы лечения рака сегодня самые передовые и в чем их отличие химиотерапии?

- Поскольку я работаю в гематологическом научном центре, фокус наших исследований сужен до иммунотерапии гематологических опухолей. Для них самый передовой вариант лечения – персонализированная терапия, то есть терапия, основанная на блокировке или модуляции взаимодействия конкретных молекул между собой. Один из примеров – биспецифические терапевтические антитела, которые состоят из двух частей: одна специфична к одной молекуле одной клетки, другая – к другой молекуле другой клетки. Таким образом, мы привлекаем две клетки, несущие разные характеристические молекулы на поверхности, друг к другу и физически заставляем их взаимодействовать.

Например, так происходит при использовании биспецифических анти-CD19-анти-CD3 моноклональных антител. Опухоль, состоящая из В-клеток, несет на своей поверхности антиген CD19. Для того, чтобы убить их, можно использовать Т-клетки самого пациента, чьим маркером является молекула CD3. Условным «мостиком» между этими клетками служит биспецифическое анти-CD19-анти-CD3 антитело. Мы физически привлекаем CD3 Т-клетки к опухолевым, и они их убивают.

В качестве персонализированной терапии гематологических опухолей используется и CAR-T-клеточная терапия. Принцип следующий: собственные Т-клетки пациента выделяют и генетически модифицируют, привнося им способность экспрессировать химерный антигенный рецептор (англ. Chimeric Antigen Receptor ­– CAR). Он своей внутренней сигнальной частью похож на Т-клеточный рецептор, в то время как внешняя способна распознавать антиген, который находится на поверхности опухолевой клетки. Таким образом, мы генетически модифицируем Т-клетки, заставляя их специфически распознавать опухоль, а затем обратно переливаем их пациенту. Внутри пациента такие клетки убивают опухолевые. Сейчас FDA одобрено шесть препаратов такого типа. Четыре из них направлены на антиген СD19, который находится на поверхности B-клеток человека. А еще два направлены на антиген BCMA, характерный для клеток множественной миеломы.

- Создается впечатление, что действительно многие виды рака если не побеждены, то близки к этому. По крайней мере, найден очень действенный метод против них. Но почему-то новые методы, та же CAR-T-клеточная терапия, не подходят для каких-либо видов рака. До сих пор еще остаются такие типы, которые практически сразу называют летальными. Почему не все клетки поддаются этой терапии?

- Дело в том, что опухолевые клетки очень хитрые и могут уменьшать или вовсе удалять экспрессию того или иного маркера, на который нацелена терапия. Существует много случаев, когда CAR-T-клеточная терапия оказывалась бесполезной, поскольку опухолевые клетки переставали экспрессировать на своей поверхности маркеры CD19 или BCMA, на которые направлены препараты. Таким образом, специфичные к ним CAR-T-клетки уже не могли ничего не распознать.

На данный момент, CAR-T-клеточная терапия показала эффективность именно для гематологических опухолей: B-клеточных лимфом, лейкозов и множественной миеломы. Чтобы генетически модифицированные T-клетки попали в солидные опухоли, нужно приложить огромные усилия, преодолевая в том числе чисто физические барьеры, а также воздействие опухолевого микроокружения.

В то же время, появляются различные CAR-T-клеточные препараты, которые в доклинических и на ранних фазах клинических исследований показывают эффективность в лечении солидных опухолей. Но тем не менее до одобрения FDA или другими регулирующими органами ни один пока так и не дошел. Вместе с тем, отойдя от темы CAR-T, хочется отметить, что в последние десятилетия появились различные варианты терапии, которая качественно улучшила схему лечения того или иного типа опухоли. Про некоторые виды опухолей можно сказать, что они стали чем-то вроде хронических заболеваний. Если рано распознать онкологию с помощью диагностики, корректно пролечить пациента, то люди с опухолью в анамнезе могут продолжать жить полноценной жизнью многие годы. К сожалению, это происходит далеко не всегда.

Про некоторые виды опухолей можно сказать, что они стали чем-то вроде хронических заболеваний. 

- Корректно ли будет назвать конкретные виды рака, которые переходят в разряд хронических заболеваний и на которые хорошо действует эта терапия?

- Наибольших успехов по уменьшению риска рецидива (это называется полным излечением от опухоли) достигли в лечении опухолей детского возраста. Фраза «Рак излечим», которую мы часто видим на рекламных плакатах, наиболее справедлива именно применительно к детской онкологии. Для взрослых опухолей ситуация намного хуже в том числе и потому, что организм ребенка может выдерживать более агрессивные вмешательства по сравнению с организмом взрослого. Общеизвестный факт, что химиотерапия для детей намного агрессивнее, вводится бОльшая доза препарата в расчете на массу тела.

- Расскажите об особенностях производства в России новейшей терапии: на каком отрезке пути «от изобретения до готового препарата» мы сейчас находимся?

- На данный момент CAR-T-клеточная терапия на территории России не доступна. Наши коллеги из Центра Дмитрия Рогачева на протяжении многих лет ведут колоссальную работу в этом направлении и являются экспертами в отношении CAR-T-клеточной терапии в России, проводя её для детей в рамках клинических исследований. Однако в связи с уходом из России немецкой биотехнологической компании Miltenyi Biotec продолжение клинических исследований оказалось невозможным.

В целом лекарственный препарат должен быть произведен в помещениях высокого класса чистоты и желательно в закрытых биореакторах. Туда вносят стерильные клетки от человека, клеточная среда, различные реагенты – и на выходе получают стерильный клеточный продукт. Весь цикл было очень удобно делать с использованием прибора CliniMACS Prodigy от компании Miltenyi Biotec, но, как я уже сказала, расходники к нему теперь недоступены на территории России.

Мы надеемся начать производить персонализированные CAR-T-клеточные лекарственные препараты в новых условиях, разобрав весь процесс на этапы: забора клеток, их промывка, сепарация и активация, добавление агента для генетической модификации, экспансия и финальная формуляция клеточного продукта. Мы продумали, на каком доступном в России оборудовании можно проводить каждый из этапов. Сейчас мы апробируем получившуюся технологическую систему.

В условиях in vitro на клеточных культурах мы уже показали эффективность нашего анти-CD19 CAR-T препарата в борьбе с опухолевыми клетками. Очень ждем in vivo экспериментов, чтобы показать эффективность в живом организме на мышиной модели, надеемся завершить этот этап до осени 2023 года. С полученными данными мы будем готовы выходить в клинические исследования.