Дмитрий Потеряев: Как снять «тормоз» и атаковать опухоль

Советник по науке компании ГЕНЕРИУМ Дмитрий Потеряев – о новейших методах мРНК-терапии и том, почему она не всегда срабатывает.

- Как Вы оцениваете готовность российских фармкомпаний внедрять мРНК-технологии? Насколько близко это будущее?

- С мРНК-вакцинами против инфекционных заболеваний всё понятно. Они не показали особенных преимуществ по сравнению с векторными вакцинами (российская вакцина «Спутник-V» - векторная – прим. редакции) ни в эффективности, ни в организации производства. И пока у нас нет какой-то новой пандемии интерес к мРНК-вакцинам может схлынуть, а может и нет. Другое дело, когда речь идет о мРНК-вакцинах в приложении, прежде всего, к раку. Это, как правило, дендритноклеточные вакцины для иммунотерапии рака.

Я довольно давно с интересом смотрю в сторону таких мРНК-вакцин и отслеживаю опыт разработок. Вот три примера.

Первая волна воодушевления по поводу дендритноклеточных вакцин (далее ДК-вакцин – прим. редакции) в иммунотерапии рака произошла в 2010 году, когда первое и до сих пор единственное одобрение FDA получила ДК-вакцина Sipuleucel-T для иммунотерапии метастатического андроген независимого рака предстательной железы. Конечно, там было много критики , например, вакцина показала преимущества выживаемости (в среднем на 4 месяца), однако не было убедительно показано увеличения времени до наступления прогрессии. Но после получения регистрационного удостоверения она применяется очень мало, только в США, несмотря на получение регистрационного удостоверения в ЕС и Китае. То есть, можно сказать, что данная вакцина на рынок так и не вошла. Потому что она не была воспринята врачебным сообществом. Во-первых, за счет цены – слишком высокая. Но, самое главное, если бы цена была оправдана серьёзным клиническим преимуществом, то всё бы пошло хорошо, как мы видим на примере технологии CAR-Т, когда это терапия последнего шанса, с прекрасным ответом и прекрасной выживаемостью. Здесь ничего этого не случилось, не было убедительного доказательства значительного прироста продления жизни пациентов в клинической практике.

С тех пор исследования ДК-вакцин продолжались. Другой пример - компания Argos Therapeutics. Они разрабатывали ДК-вакцину для лечения почечно-клеточной карциномы (рака почки). Это аутологичный продукт, когда и иммунные клетки, и образец опухоли берется у самих пациентов. Иммунные клетки, моноциты, размножаются и созревают in vitro в профессиональные антигенпрезентирующие клетки – дендритные клетки. Эти клетки загружаются тотальной мРНК, выделенной из опухоли. Эта мРНК теоретически кодирует все возможные опухолевые неоантигены. Таким образом, дендритные клетки, презентирующие опухолевые антигены, направляют иммунный ответ организма пациента против опухолевых клеток. Это и есть принцип мРНК ДК-вакцины. Такая вакцина фасуется и замораживается. То есть человек может получать такие бустеры иммунотерапии все годы, пока отвечает на терапию и живет.

В доклинических моделях на животных у этой вакцины была прекрасная эффективность. Часть мышей, получивших такую терапию, не просто дольще жила, а более не имела признаков опухоли. Были и очень хорошие результаты во второй фазе клинических исследований. Поскольку вторая фаза была не сравнительной, применялся так называемый исторический контроль. Исследователи взяли статистику по другим клиническим исследованиям, и выясняли, сколько, в среднем, на стандартной химио- или таргетной терапии живут больные с такой стадией рака почки.

Результатами компания была воодушевлена, тем более, что технология вполне масштабируемая. Это был дорогой препарат, но не запредельно. Была даже построена площадка с производственными мощностями для вакцины. Прошли годы, наступила третья фаза клинических исследований, но уже подошли новые методы лечения – ингибиторы иммунных контрольных точек. Это была революция в терапии рака. Сочетание таргетной терапии и ингибиторов контрольных точек настолько продлило жизнь пациентов, что дендитроклеточная вакцина одна или в сочетании с ними уже не показала никакого преимущества. Это означало провал препарата и компания была ликвидирована.

Третий пример разработки ДК-вакцин - компания Northwest Biotherapeutics. Исследователи нашли такую нишу среди онкологических заболеваний, где ингибиторы контрольных точек в результате клинических исследований оказались неэффективными. Это глиобластома. При глиобластоме вообще мало что эффективно, на стандартной химиотерапии средняя выживаемость составляет чуть более года. ДК-вакцина Northwest Biotherapeutics также показала хорошие результаты на доклинических моделях. Результаты ранних клинических исследований обнадеживали. Несколько лет продолжались исследования 3-й фазы и еще несколько лет компания, под разными предлогами, откладывала обнародование их результатов. Но, примерно год назад, эта история тоже закончилась, был проведен окончательный анализ, который опять не показал существенного преимущества перед стандартной терапией, в данном случае во времени рецидива опухоли после резекции.

В последнее время снижается количество опубликованных и продолжающихся клинических исследований, в которых ДК-вакцины применялись для противоопухолевой терапии. Для них сейчас стараются найти подходящую нишу. Особенно в сочетании с другими, более традиционными методами терапии, например, химиотерапией или с ингибиторами контрольных точек. Также изучают использование ДК-вакцин в качестве первичной терапии опухоли для последующей терапии на основе Т-клеток.

То есть для того, чтобы ДК-вакцины получили успех и признание, клинические исследования наконец должны продемонстрировать явные преимущества выживаемости или выявить четкие механизмы их неудач. Компании должны выбрать один из многих вариантов дендритноклеточных вакцин, в котором они были бы более уверены.

Возможно, это задача не для крупных биофармацевтических компаний, а скорее для стартапов. Доклинические исследования должны лучше учитывать предыдущие клинические неудачи ДК-вакцин и двигаться вперед таким образом, чтобы они не были избыточными. Вы не можете для нового варианта ДК-вакцины возвращаться к старой модели просто для «галочки», чтобы показать, как вы прекрасно, скажем, вылечили мышей. Проанализируйте сначала, почему все остальные потерпели неудачи. Чем ваш вариант технологии лучше? Может быть, какой-то поворот произойдет.

Еще одной проблемой, но не самой глобальной и решаемой, являются производственные затраты, связанные с изготовлением таких вакцин. Их, конечно, нужно сокращать, возможно за счет более высокой степени автоматизации.

Ещё одну важную проблему можно рассмотреть на примере препаратов-блокаторов иммунной контрольной точки. Сейчас мы знаем типы рака, где применение, например, ниволумаба или пембролизумаба, дает ответ лишь у 20-40% пациентов. Но у людей, которые отвечают, развивается стойкая ремиссия. Такое бывает в случае колоректального рака. Однако, если вы будете лечить всех больных колоректальным раком ингибиторами контрольной точки, вы ничего хорошего не получите. Потому что отвечает лишь небольшой процент из всех случаев заболевания. Но, если перед началом терапии вы сделаете молекулярно-генетический анализ и возьмете ту когорту пациентов с колоректальным раком, у которых высокая мутационная нагрузка, то для них применение таких препаратов оправдано, и у существенной части пациентов будет очень хороший ответ. То же самое касается опухолей, имеющих высокий уровень другого маркера - PD-L1. Такой маркер говорит, что опухоль иммуногенна, но иммунная система заторможена. И если снять этот конкретный «тормоз», собственная иммунная система встрепенется и начнет атаковать эту опухоль.

Обобщая, могу сказать, что у дендритноклеточных вакцин успех очень ограниченный или его практически не существует. Тем не менее, многие специалисты признают, что при грамотной разработке, они обладают большим потенциалом в качестве иммунотерапии рака.

Если снять этот конкретный «тормоз», собственная иммунная система встрепенется и начнет атаковать эту опухоль

- Какие ещё новейшие методы лечения рака вы бы назвали?

- Например область, которая развивается давно, и не потеряла свою актуальность - это таргетная терапия. Когда вы находите конкретную молекулярную мишень, воздействие на которую, с помощью малой молекулы или антитела, тормозит раковую опухоль. Продолжает развиваться иммунотерапия рака. Антитела к PD-1/PD-L1 – это была история успеха, после этого которой нашли еще много мишеней. Суть в том, чтобы найти нужные педали «газа» и «тормоза» в иммунной системе. Одно дело снять с «тормозов», а можно еще нажать на «газ» для регуляция иммунной системы. И на этом этапе была довольно долгая пауза. Нашлось много мишеней, которые и снимали с «тормозов», и нажимали на «газ», но ничего такого же впечатляющего, как c PD-1/PD-L1, не получалось. Сейчас еще одна мишень, LAG-3, нашла свое клиническое применение, антитело к против LAG-3 зарегистрировано, пока только для меланомы, но исследования в других типах рака продолжаются.

CAR-T клеточная терапия все еще остается нишевой для гематологических опухолей: В-клеточные лимфомы и лейкоз. Недавно к ним добавилась CAR-T терапия множественной миеломы, на основе новой мишени. Опять же, после долгой паузы, мы видим успех терапии в достаточно распространенном среди пожилых людей типе рака крови, и эта терапия показывает прекрасные результаты. Проблема в том, что к солидным опухолям CAR-T-терапия пока плохо подходит. И тут мы наблюдаем ту же самую серию проблем, может быть даже еще большую, чем с дендритноклеточной вакциной.

Мы ещё не понимаем, почему в раках крови CAR-T-терапия прекрасно работает, а в «солидных» опухолях нет. CAR-T-терапия в онкогематологии, уже сейчас настолько признанная вещь, что многие понимают, что ее надо применять не только для последних линий терапии, когда пациенты уже всё испытали, а раньше. Во-первых, потому что, возможно, снизится себестоимость. Во-вторых, она становится более безопасной, потому что первые применения CAR-T-терапии были связаны во многих случаях с тяжелыми реакциями, так называемыми «цитокиновыми штормами». Большая безопасность сейчас может быть достигнута как новыми вариантами технологии CAR-T, так и накопленным опытом противодействия цитокиновому шторму. В настоящий момент у нескольких крупных российских онкологических центров есть серьезный интерес, чтобы наладить производственные площадки по изготовлению аутологичных CAR-T-продуктов для таких заболеваний.