ЧТО ОБЩЕГО МЕЖДУ ХОРОШИМ СНАЙПЕРОМ И ХОРОШИМ ЛЕКАРСТВОМ?

ЧТО ОБЩЕГО МЕЖДУ ХОРОШИМ СНАЙПЕРОМ И ХОРОШИМ ЛЕКАРСТВОМ?

…попадание точно в цель. В применении к лекарству это означает максимальную эффективность и безопасность.

Сегодня мы настолько привыкли к возможностям, которыми обладает современная медицина, что воспринимаем их как должное. Мы хотим, чтобы нас лечили быстро, безболезненно, как можно реже, в удобной форме и без каких-либо ощущаемых нами последствий. Мы рожаем детей тогда, когда этого хотим и иногда без участия партнера. Мы выглядим и чувствуем себя намного моложе, чем наши бабушки и дедушки в том же возрасте и рассчитываем на полноценную жизнь в сто с лишним лет….

То, благодаря чему это стало возможно, лучше всего иллюстрирует известный афоризм Исаака Ньютона: «Если я и видел дальше других, то лишь потому, что стоял на плечах гигантов». Стремительное развитие генетики, молекулярной и клеточной биологии, биоинформатики и биотехнологий стало преумножением предшествующих достижений химии, физики, математики, биологии и медицины.

В послевоенный период происходило активное укрупнение фармацевтических производителей, и у биомедицины появился важный бенефициар и катализатор – бигфарма. Больше всего фармгигантов возникло в США – на тот момент крупнейшей и самой динамичной экономике мира. Развитию бигфармы способствовали и щедрые инвестиции государственных фондов - в одном 1956 году они составили 100 миллионов долларов США (в современном эквиваленте 900 миллионов долларов США или 64 миллиарда рублей).

Вложения окупились сполна – последующие десятилетия называют «золотым веком» фармы. В 1960 годы была разработана первая противозачаточная таблетка – «лекарство от беременности», предварившая сексуальную революцию и равноправие полов. В поздние 50-е и 60-е появились «вездесущие» парацетамол и ибупрофен. В 60-е и 70-е годы вышло сразу несколько антипсихотиков и антидепрессантов, изменивших подходы к лечению психических расстройств (и заменивших некоторые радикальные методы их лечения, например, лоботомию). В 70-е годы, благодаря принятым на правительственном уровне программам «войны с раком», появились препараты для химиотерапии онкологических заболеваний. Тогда же на рынок вышли ингибиторы АПФ, улучшающие выживаемость при сердечно сосудистой недостаточности.

Но в этот же период произошла и самая известная за всю историю фармакологии трагедия. В 1961 году стало известно о том, что препарат от утренней тошноты беременных – талидомид – вызывал нарушение внутриутробного развития плода, что привело к рождению как минимум 10,000 детей с дефектами, и многие из них не прожили и года. «Талидомидная трагедия» получила широкую общественную огласку, за которой последовало усиление регулирования отрасли, в том числе введение новых требований подтверждения безопасности и раскрытия побочных эффектов лекарств. Новые стандарты биоэтики были отражены в Хельсинской декларации, принятой Всемирной медицинской ассоциацией в 1964 году, – основополагающем документе клинической исследовательской деятельности и сегодня.

Начиная с 1950-х годов постепенно менялись подходы к разработке лекарств. От открытий благодаря счастливой случайности индустрия переходила к методу «рациональной разработки». Он предполагает теоретическое понимание, какая именно биологическая мишень – белок – ответственна за развитие заболевания, как лекарство должно на неё воздействовать и какие механизмы приводят к желаемому терапевтическому эффекту. Этому предшествовал прорыв в фундаментальной науке. белков с лекарственными препаратами.

Одними из первых «рациональным» методом были разработаны препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: снижающий холестерин ловастатин и антигипертензивный каптоприл.

Большинство лекарств, которые мы покупаем сегодня в аптеке, относятся к первому поколению или так называемым «малым молекулам». Для воздействия на мишень (белок) маленькие молекулы проникают в подходящие карманы и влияют на его рецептор. Однако отсутствие таких карманов делает мишень недоступной.

Тут будет уместно вспомнить тезис Гиппократа: «Подобное лечится подобным». В современном понимании он может звучать как «белки лечатся белками». Белок-белковые взаимодействия обладают гораздо большей специфичностью, воздействуя там, где лекарства первого поколения бессильны. Создание биопрепаратов - крупных белковых молекул, стало доступно лишь во второй половине XX века с развитием методов генной инженерии и биотехнологии. Интересно, что на основе одного из методов исследования биомолекул - ЯМР, были созданы КТ и МРТ – наиболее эффективные на сегодняшний день методы визуализации, применяемые в практической медицине, начиная с 70-х годов.

Первый успех биотехнологий в медицине случился в 1979 году, когда с помощью метода вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) родился первый «ребёнок из пробирки» - Луиза Джой Браун.

А первым классом биологических лекарственных препаратов стали рекомбинантные3 белки, разработанные биотехнологической компанией Genentech. Её исследователи получили рекомбинантный человеческий инсулин и начали его коммерческую разработку совместно с фармгигантом - компанией Eli Lilly. Выбор был не случайным, так как именно Eli Lilly произвела первый промышленный инсулин в 1923 году. Тогда его получали из поджелудочной железы свиней и коров. Для производства 100 грамм очищенного сухого инсулина требовалось «переработать» 4-5 тысяч животных. Животный инсулин часто вызывал аллергию, инсулинорезистентность и мог заразить человека вирусами, попавшими в препарат. Первый рекомбинантный человеческий инсулин вышел на рынок в 1982 году. Биотехнологии позволили производить безопасный чистый человеческий инсулин гораздо дешевле, экологичнее и в больших объёмах.

Получив инструменты для экспрессии рекомбинантных белков, учёные занялись биотехнологическим производством ферментов - специфических белковых катализаторов биохимических реакций, без которых жизнь на планете остановилась бы в считанные секунды. Нарушение работы или недостаток ферментов у человека вызывает серьёзные болезни и патологические состояния.
Первый одобренный биопрепарат-фермент появился в 1987 году. Заместительная терапия рекомбинантными ферментами применяется в лечении некоторых орфанных заболеваний, хирургии, трансплантологии и онкологии.

Успех рекомбинантного инсулина подтолкнул биотехнологические разработки факторов свертывания крови для лечения гемофилии. До развития биотехнологий единственным способом лечения были инъекции плазмы, которые практиковались с 50-60 х годов XX века. В 80-х годах в партию плазмы попали распространенные тогда ВИЧ и вирус гепатита С, что привело к массовым заражениям.

В 80-х были клонированы гены факторов свёртывания крови VIII и IX, а в 90-х одобрены к применению первые биопрепараты их рекомбинантных аналогов. Со временем в рекомбинантные факторы стали вносить модификации, получая белки с более длительным периодом полувыведения. Это позволило снизить частоту инъекций и существенно повысить качество жизни пациентов. 

Следующим классом биологических препаратов стали моноклональные антитела. Это крупные глобулярные белки плазмы крови, которые вырабатываются иммунными клетками и служат для связывания патогенов - в том числе бактерий, вирусов и опухолевых клеток. Изучение клеток опухолей показало, что некоторые виды рака запускаются определенными мутациями в генах. Одним из первых препаратов, использующих высоко гуманизированные антитела, стал вышедший на рынок в 1998 году трастузумаб. Он позволил добиться значительных успехов в лечении HER2-положительного рака молочной железы, повысив выживаемость пациентов на разных стадиях. Так рекомбинантные антитела впервые проявили свой потенциал в лечении онкологических заболеваний.

Многие раковые клетки имеют на поверхности контрольные точки иммунного ответа - рецепторы, благодаря которым иммунные клетки принимают их за здоровые и обходят стороной. Рекомбинантные антитела связывают эти антигены, что помогает побудить иммунную систему атаковать опухоль. Иммунотерапия рака стала научным прорывом и подарила шанс больным даже на поздних стадиях развития заболевания.

Таргетная терапия - разработанная со знанием особенностей мишени - задала очень высокую планку эффективности и безопасности. Таргетная терапия позволяет прицельно воздействовать на выбранную мишень – причину развития заболевания и существенно снизить (иногда полностью исключить) воздействие на другие рецепторы, сведя к минимуму нежелательные и опасные побочные эффекты.

В заключение хочется подчеркнуть, что не бывает полностью безопасных лекарств, если они эффективны. Совсем. Как, впрочем, не существует ни одного полностью безопасного вида человеческой деятельности (только в случае ДТП мы редко предъявляем претензии автомобилю, зато непродолжительный подъём температуры после прививки воспринимаем как направленную против нас любимых вопиющую некомпетентность…). Поэтому биомедицина оперирует понятием соотношения пользы и риска. Таргетная терапия позволила добиться очень высокого соотношения пользы – контроля множества тяжёлых и до этого неизлечимых аутоиммунных и онкологических заболеваний - при минимальных рисках для пациентов.

Успехи биомедицины подарили миру очередную надежду на скорую победу над всеми болезнями. Но природа, как всегда, оказалась сложнее. Например, эффективность биопрепаратов в лечении так называемых сОлидных опухолей пока, увы, невелика. Появляются и новые угрозы: повсеместное применение антибиотиков ускоряет эволюцию бактерий, и скоро мы можем вернуться во времена до счастливого открытия Флеминга…
Перспектива бессмертия продолжает отдаляться от человечества, как черепаха от Ахиллеса. Достижима ли она в ближайшем будущем?